Um novo medicamento experimental para a obesidade poderá oferecer uma alternativa às terapêuticas que atuam sobre o GLP-1, como o Ozempic e o Wegovy. O petrelintido, que atua sobre a hormona amilina, conseguiu reduzir o peso corporal em quase 10% ao longo de 28 semanas num ensaio clínico de fase 2. Um dos resultados mais interessantes foi a sua tolerabilidade gastrointestinal, que se revelou globalmente semelhante à do placebo, embora tenham sido registados alguns casos de náuseas.
Os medicamentos destinados ao tratamento da obesidade têm evoluído rapidamente nos últimos anos, sobretudo com a introdução de substâncias que atuam sobre os mecanismos hormonais responsáveis pela regulação do apetite e da saciedade. A semaglutido e a tirzepatida representam alguns dos exemplos mais conhecidos desta evolução, tendo demonstrado uma capacidade significativa para promover a perda de peso. No entanto, os efeitos adversos gastrointestinais continuam a representar uma dificuldade para uma parte dos doentes, levando alguns a reduzir as doses ou mesmo a interromper o tratamento.
É neste contexto que surge o interesse pelo petrelintido, uma substância desenvolvida pela empresa farmacêutica dinamarquesa Zealand Pharma. Ao contrário dos medicamentos que imitam a ação do GLP-1, esta molécula atua sobre os recetores da amilina, uma hormona produzida naturalmente pelo pâncreas. Embora os dois mecanismos tenham algumas funções em comum, nomeadamente na regulação do apetite e da saciedade, utilizam vias biológicas diferentes, o que poderá permitir desenvolver novas estratégias para tratar a obesidade.
Os primeiros resultados mais detalhados foram publicados na revista científica The Lancet Diabetes & Endocrinology, na sequência de um ensaio clínico de fase 2 denominado ZUPREME-1. O estudo avaliou a eficácia e a segurança do petrelintido em adultos com excesso de peso ou obesidade, sem diagnóstico prévio de diabetes tipo 2. Participaram 485 pessoas, distribuídas por diferentes grupos de tratamento, que receberam várias doses do medicamento ou um placebo.
Os participantes tinham uma idade média de 47 anos, um peso corporal médio de aproximadamente 107 quilogramas e um índice de massa corporal médio de 36,7. Cerca de 53% eram mulheres e 47% homens. A investigação decorreu em 32 centros clínicos nos Estados Unidos, na Polónia e na Roménia. O tratamento foi administrado através de uma injeção subcutânea semanal, com doses que variaram entre 1 e 9 miligramas.
O principal objetivo consistiu em avaliar a alteração percentual do peso corporal após 28 semanas de tratamento. Os resultados demonstraram reduções médias que variaram entre 7,9% e 9,8%, dependendo da dose administrada. A dose de 5 miligramas apresentou o resultado mais expressivo, com uma redução média de 9,8% do peso inicial. No grupo que recebeu placebo, a diminuição foi de apenas 1,7%.
Estes valores significam que uma pessoa com 100 quilogramas poderia perder, em média, quase 10 quilogramas durante o período analisado, quando tratada com a dose que apresentou os melhores resultados. A diferença relativamente ao placebo foi de 8,1 pontos percentuais. Embora estes números sejam encorajadores, importa recordar que representam os resultados médios de um grupo de participantes e não uma previsão do que acontecerá individualmente a cada doente.
O acompanhamento prolongou-se até às 42 semanas, permitindo observar que a redução do peso continuava a evoluir. Neste período, a perda média chegou a aproximadamente 10,7% nas condições de análise utilizadas pelos investigadores. Este resultado sugere que o efeito do medicamento poderá continuar a desenvolver-se para além das primeiras semanas de tratamento, embora seja necessário conhecer os resultados de estudos mais prolongados para determinar se a perda de peso pode ser mantida ao longo dos anos.
A principal característica que distingue o petrelintido nesta fase de investigação está relacionada com os efeitos adversos. Os medicamentos que atuam sobre o GLP-1 são frequentemente associados a náuseas, vómitos, diarreia, obstipação e desconforto abdominal. Embora estes sintomas sejam habitualmente mais intensos durante o início do tratamento ou após aumentos da dose, podem afetar significativamente a qualidade de vida e dificultar a continuidade da terapêutica.
No ensaio com petrelintido, os investigadores observaram uma tolerabilidade gastrointestinal globalmente semelhante à do placebo. A náusea foi o efeito adverso gastrointestinal mais frequente, tendo sido registada em aproximadamente 20% dos participantes tratados com o medicamento, comparativamente a 6% no grupo de controlo. Apesar desta diferença, os episódios foram predominantemente ligeiros ou moderados e ocorreram sobretudo durante o período de aumento progressivo da dose.
Relativamente a outros sintomas, os resultados foram particularmente interessantes. Os episódios de vómitos foram pouco frequentes, tendo sido registados em cerca de 3% dos participantes tratados com petrelintido, contra 6% no grupo placebo. A incidência de diarreia foi semelhante nos dois grupos, aproximadamente 7%, enquanto a obstipação foi registada em cerca de 7% dos participantes tratados com o medicamento e 4% daqueles que receberam placebo.
Outro indicador relevante foi o número de participantes que interromperam o tratamento devido a problemas gastrointestinais. Apenas seis dos 404 participantes que receberam petrelintido abandonaram a terapêutica por este motivo. Este dado poderá ser particularmente importante, uma vez que a capacidade de tolerar um medicamento durante períodos prolongados é fundamental no tratamento de uma doença crónica como a obesidade.
A amilina é uma hormona produzida pelas células beta do pâncreas e libertada em conjunto com a insulina, sobretudo em resposta à ingestão de alimentos. Uma das suas funções consiste em contribuir para a regulação da quantidade de alimentos ingeridos, participando nos mecanismos de saciedade. Atua também sobre o esvaziamento gástrico, tornando mais lenta a passagem dos alimentos do estômago para o intestino, e ajuda a regular a libertação de glucagon após as refeições.
Ao reproduzir os efeitos desta hormona, o petrelintido poderá contribuir para que a sensação de saciedade se prolongue durante mais tempo, reduzindo a vontade de comer e facilitando a diminuição da ingestão calórica. Este mecanismo apresenta algumas semelhanças com o dos medicamentos que atuam sobre o GLP-1, mas utiliza vias de sinalização parcialmente diferentes. A possibilidade de atuar sobre estes mecanismos de forma independente poderá ser uma vantagem no desenvolvimento de novos tratamentos para a obesidade.
Apesar de ambos os sistemas influenciarem o esvaziamento gástrico, a saciedade e o apetite, não se deve concluir que os medicamentos baseados na amilina estejam isentos de efeitos gastrointestinais. A ocorrência de náuseas em aproximadamente um quinto dos participantes demonstra que estes sintomas continuam a fazer parte do perfil de segurança do petrelintido. A diferença parece estar sobretudo na frequência e intensidade global dos problemas observados durante o ensaio.
Os investigadores consideram que esta tolerabilidade poderá representar uma vantagem para pessoas que não conseguem manter o tratamento com medicamentos da classe GLP-1 devido aos efeitos adversos. No entanto, ainda não está demonstrado que os doentes que apresentam intolerância à semaglutido ou à tirzepatida consigam tolerar melhor o petrelintido. Para esclarecer esta questão, serão necessários estudos que incluam especificamente pessoas que tenham interrompido tratamentos anteriores por problemas gastrointestinais.
Uma das limitações do ensaio ZUPREME-1 é o facto de ter excluído pessoas com diabetes tipo 2. Esta população representa uma parte importante dos potenciais beneficiários de medicamentos para a obesidade, uma vez que o excesso de peso e as alterações metabólicas estão frequentemente associados. A eficácia do petrelintido e o seu impacto no controlo da glicemia terão, por isso, de ser avaliados separadamente em pessoas com diabetes.
Entretanto, os resultados preliminares de outro ensaio de fase 2, denominado ZUPREME-2, vieram acrescentar informação sobre esta possibilidade. Neste estudo participaram 220 pessoas com excesso de peso ou obesidade e diabetes tipo 2. Ao fim de 28 semanas, as diferentes doses de petrelintido produziram reduções médias do peso corporal entre 7,4% e 9,2%, comparativamente a uma diminuição de 2% no grupo placebo. Os investigadores observaram também melhorias no controlo da glicemia, com reduções da hemoglobina glicada, um indicador utilizado para avaliar os níveis médios de açúcar no sangue nos meses anteriores.
Os resultados preliminares deste segundo ensaio são relevantes porque sugerem que os efeitos do medicamento poderão estender-se também às pessoas com diabetes tipo 2. A frequência de interrupções por efeitos gastrointestinais foi igualmente reduzida e semelhante à observada com placebo. Contudo, estes dados foram inicialmente divulgados pela empresa responsável pelo desenvolvimento do medicamento e ainda devem ser interpretados com a prudência habitual até à publicação e avaliação científica integral dos resultados.
O desenvolvimento do petrelintido não se limita à sua utilização isolada. A empresa responsável está também a investigar o potencial de combinação com outros medicamentos para a obesidade, incluindo substâncias que atuam sobre o GLP-1. A utilização simultânea de mecanismos diferentes poderá, em teoria, permitir obter uma redução de peso mais expressiva, embora seja necessário avaliar cuidadosamente a segurança, a tolerabilidade e a eficácia destas combinações.
Uma das questões fundamentais será perceber se o petrelintido consegue manter a sua vantagem de tolerabilidade quando utilizado durante períodos prolongados. Os ensaios de fase 2 permitem identificar sinais iniciais de eficácia e segurança, mas envolvem habitualmente um número limitado de participantes e uma duração insuficiente para avaliar todos os riscos associados a um tratamento crónico. Será necessário acompanhar um número muito superior de pessoas durante vários anos para compreender melhor os seus efeitos a longo prazo.
O desenvolvimento clínico de um medicamento passa por diferentes etapas. Depois dos resultados promissores obtidos nos ensaios de fase 2, são necessários estudos de fase 3, normalmente mais abrangentes, que permitem comparar o tratamento com outras opções disponíveis e avaliar de forma mais robusta os seus benefícios e riscos. Estes ensaios também ajudam a identificar efeitos adversos menos frequentes, que podem não ser detetados em grupos mais pequenos de participantes.
O programa internacional de desenvolvimento de fase 3 do petrelintido já foi iniciado, com o objetivo de avaliar a sua utilização no controlo crónico do peso. Esta etapa será determinante para perceber se os resultados iniciais se confirmam numa população mais alargada e se o perfil de tolerabilidade representa efetivamente uma vantagem clínica relativamente aos medicamentos atualmente disponíveis.
Importa ainda ter em conta que a perda de peso observada com o petrelintido não deve ser comparada diretamente com os resultados de outros medicamentos sem considerar as diferenças entre os estudos. A duração do acompanhamento, as características dos participantes, os critérios de inclusão e os métodos utilizados para calcular a perda de peso podem influenciar significativamente os resultados. Os valores obtidos num ensaio clínico não permitem, por si só, estabelecer uma comparação definitiva com a semaglutido ou a tirzepatida.
Também não existe, nesta fase, qualquer indicação de que o petrelintido possa substituir os medicamentos já aprovados para o tratamento da obesidade. A substância continua em investigação e não está disponível comercialmente. A sua eventual aprovação dependerá dos resultados dos ensaios seguintes e da avaliação das autoridades reguladoras, que terão de determinar se os benefícios justificam os riscos e se existe uma vantagem suficientemente relevante para os doentes.
Apesar destas limitações, os resultados representam um desenvolvimento interessante na investigação sobre a obesidade. A possibilidade de obter uma perda de peso clinicamente relevante com uma frequência relativamente baixa de efeitos gastrointestinais poderá ser particularmente importante para pessoas que têm dificuldade em tolerar os tratamentos atualmente disponíveis. Se os resultados forem confirmados em estudos de maior dimensão, o petrelintido poderá vir a acrescentar uma nova opção terapêutica a uma área em rápida evolução.
Por enquanto, a principal conclusão é que a amilina poderá constituir um alvo terapêutico importante no tratamento da obesidade. O petrelintido demonstrou capacidade para promover uma redução significativa do peso corporal e apresentou um perfil de tolerabilidade gastrointestinal favorável num ensaio de fase 2. Contudo, ainda é cedo para saber se esta vantagem se manterá a longo prazo ou se será suficiente para o transformar numa alternativa aos medicamentos que atuam sobre o GLP-1. Os próximos ensaios clínicos serão fundamentais para responder a estas questões.
